Preparados de la próxima generación

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El enorme éxito de los primeros preparados de EPO (con un crecimiento como ningún otro recombinante) ha hecho que se desarrollen numerosas estrategias para aumentar la actividad biológica de la molécula de EPO, para hacer más fácil su aplicación y para mejorar su compatibilidad. Además, el principal enfoque se centra en las modificaciones de la molécula fuente. Asimismo se buscan nuevas aplicaciones terapéuticas. La terapia genética con análogos intenta aumentar la disponibilidad de EPO en el organismo y la combinación de preparados que podrían usarse para el tratamiento de enfermedades neuro-degenerativas.

Modificación de las moléculas de EPO

En 2001, Amgen creó una eritropoyetina modificada genético-técnicamente bajo el nombre comercial de Aranesp (Darbepoetina α). En Italia, es la compañía Dompe Biotec la que distribuye el producto bajo el nombre de Nespo. Esta EPO se consigue mediante el intercambio de cinco aminoácidos por otras cadenas laterales de azúcar, por lo que la constante final de ácido siálico aumenta y con esto se incrementa la vida media en el suero aproximadamente en tres veces.

La darbepoetina α se produce en células CHO. En 2004, Amgen empezó un estudio preliminar para la aplicación de un análogo de Aranesp hiperglicosilado con el nombre “AMG114” para el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia. En Junio de 2006, un equipo de investigación internacional presentó en el 43 Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica los resultados de un estudio en el que la “AMG114” (con una vida media en suero de 131 días) parece apropiada para el tratamiento simultáneo con quimioterapia en varias formas de tumores (cáncer de pecho, cáncer de intestino y linfoma Non-Hodgkin).

CERA, un derivado de EPOCon la idea de lograr una mayor duración del efecto y una mayor afinidad al receptor de la EPO, Hoffmann-La Roche desarrolló el derivado conocido como CERA (Receptor Activador de Eritropoyesis Continua, clave interna: Ro 50-3821), en el cual la molécula de EPO (a partir del preparado de Epoetina β conocido como NeoRecormon) se enlaza con un metoxipolietilenglicopolímero. Debido al enlace con este polímero, el CERA tiene un peso molecular de 66 kDa y es casi dos veces más grande que la EPO nativa. Según investigaciones clínicas de fase II, la vida media en suero después de su administración intravenosa es de 133 horas, cinco veces más tiempo que la Darbepoetina α. Nuevas investigaciones han determinado que el efecto del CERA se debe a una “conexión más floja y lenta” de la molécula en el receptor de eritropoyetina. Actualmente, el CERA está también en un estudio clínico de fase III para el tratamiento del linfoma de Non-Hodgkin. En Abril de 2006, se solicitó a la EMEA (Agencia Europea para la Evaluación de Productos Médicos) el permiso para sacar al mercado la preparación bajo el nombre comercial de Mircera. Se calcula que este producto estará disponible en 2007. Otras empresas también desarrollan derivados como por ejemplo Bolder Biotechnology, Prolong Pharmaceuticals (con EPEG), Neose (con un derivado de EPO con polietilenglicol a partir de células de insectos) y Lipoxen (con un derivado polisiálico en vez de polietilenglicol, actualmente en desarrollo).

En la actualidad, la compañía americana Syntonix trabaja sobre la base de su tecnología patentada del transceptor en el desarrollo de un preparado inhalado. En este compuesto, la molécula de EPO (unidad funcional) con el fragmento cristalino (Fc) de un anticuerpo (unidad de transporte), se enlaza a una proteína coalescente (llamada Epo-Fc). Debido a que el epitelio de los pulmones presenta una alta densidad de receptores (FcRn) que interactúan con el fragmento Fc, el spray inhalado de Epo-Fc se transporta rápidamente en el pulmón y luego llega a la circulación sanguínea. Además, la unidad Fc de la proteína coalescente proporciona un aumento de la vida media en el suero claramente superior a la molécula de EPO “desnuda”. Esto se basa, por una parte, en el mayor tamaño de la molécula (como con el CERA de Hoffmann-La Roche), que previene la eliminación por los riñones. Por otra parte, la Epo-Fc pasa a endocitosis mediante los eritroblastos y vuelve a la circulación sanguínea estando disponible una vez más. La Epo-Fc está en fase clínica I.

La empresa americana de biotecnología Warren Pharmaceuticals, junto con la danesa H. Lundbeck A/S, han desarrollado un derivado de EPO que debería ayudar en la terapia de las enfermedades neuro-degenerativas. En el preparado CEPO (nombre corto para la EPO carbamilada), un residuo carbamilo va acoplado a todos los monómeros de lisina de la molécula de EPO, lo que aumenta su afinidad a receptores neurales específicos. Al contrario que la molécula de EPO nativa, la CEPO no tiene cualidades eritropoyéticas. El efecto de la preparación se basa más en la antiapoptosis que previene la muerte del miocardio y el tejido neural). En un ensayo con ratas y ratones se han logrado los primeros resultados para el tratamiento de la apoplejía, la encefalitis y el infarto de miocardio.

Un comentario en “Preparados de la próxima generación

  1. •La vida media de eliminación de metoxi-polietilenglicol epoetina beta tras la administración intravenosa o subcutánea es la misma; la vida media de eliminación de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es > 20 veces más prolongada que la vida media notificada para la epoetina alfa y seis veces más prolongada que la de la darbepoetina alfa administrada por vía intravenosa. •Metoxi-polietilenglicol epoetina beta está indicado para el tratamiento de la anemia relacionada con la ERC en pacientes dializados y en pacientes sin dializar.

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